ÇOCUK VE ERGENLERDE BİPOLAR BOZUKLUK

Çocuk ve Ergenlik dönemindeki Bipolar Bozukluk tanısı özellikle son yıllarda farkedilmeye ve önemsenmeye başlanmıştır. Son yıllarda yapılan araştırmalar neticesinde bu bozukluğun çocuk ve ergenlerde görülme sıklığı tahminlerin üstünde bulunmaktadır.

Çocuk ve Ergenlik dönemindeki Bipolar Bozukluk tanısı olan hastalar incelendiğinde çoğu hastanın belirtilerinin çocukluk döneminde başladığı gözlenmektedir. Çok farklı belirtilerinin olması ve aynı zamanda bir çok belirtisinin çocukluk ve ergenlik dönemindeki diğer sık görülen hastalıklarla örtüşmesinden dolayı bu hastalara çoğu zaman yanlış tanı konulmakta, ya da tanısı gözden kaçmaktadır.

Bipolar Bozukluk çocuk ve ergenin yaşamını ciddi biçimde aksatmaktadır. Bu hastalarda artmış intihar girişimi, düşük akademik performans, bozuk kişiler arası ilişkiler, artmış madde kötüye kullanımı, yasal sorunlar ve birden çok hastaneye yatış gibi durumlar sıklıkla gözlenmektedir. Erken tanı konulması ve tedavi edilmesi ise ileriki dönemde rahatsızlığın şiddetini, sıklığını ve tedaviye yanıtını olumlu yönde etkileyecektir. Çocuklar ve ergenlerdeki bipolar bozukluk etrafında tartışmalar devam etmekte olup cevaplanması gereken bir çok soru mevcuttur. Bunlardan başlıca olarak çocukluk dönemindeki bipolar bozukluktaki ana semptomlar, sınıflandırma, ayırıcı tanı ve eştanılılık durumları, erişkin bipolar bozukluktan farklılıkları, çocuğa özgü tedavi seçenekleri sayılabilir. Bu yazında özellikle son zamanlarda bu konularda yapılmış olan araştırmalar gözden geçirilmiş olup güncel bilgilerin aktarılması ve tartışılması amaçlanmıştır.

* NOT: Bu makale Uzm. Dr. Burhan Burhanoğlu tarafından asistanlık döneminde hazırlanmış olup, 2008 yılında Türkiye’de Psikiyatri Dergisi’nde yayımlanmıştır.

GİRİŞ

Bipolar bozukluk büyük olasılıkla ergenlik veya erken erişkinlikte başlayan ve belirgin mortalite ve morbidite ile ilişkili olan kronik, yüksek herediter geçiş gösteren psikiyatrik bozukluktur. Pediatrik popülasyonda görülen bipolar bozukluk yetişkinlerdekinden çok daha az çalışılmış olup bu konuda çözüme kavuşturulmamış birçok konu bulunmaktadır.

(Demeter ve ark 2008 ) Bipolar bozukluk erişkin popülasyonun yaklaşık % 3’ünü etkileyen ciddi bir ruhsal hastalıktır.(Kessler ve ark. 2005) Eskiden düşünülenin aksine bipolar tanısı almış erişkin hastaların 2/3’sinin belirtileri çocukluk çağı veya ergenlik döneminde başlamakta ve ergenliğinde depresyon tanısı alan hastaların %25-33’ü en sonunda manik atak geçirmektedir (Perlis 2004). Daha önce çocuk ve ergenlerde bipolar bozukluk tanısı konulmazken, özellikle son yıllarda bu konu üzerinde çalışmalar artmıştır.(Moreno ve ark. 2007) Bipolar Bozukluk çocuk ve ergenin yaşamını ciddi biçimde aksatır; çalışmalarda artmış intihar girişimi ve tamamlanmış intiharlar, düşük akademik performans, bozuk kişiler arası ilişkiler, artmış madde kötüye kullanımı, yasal sorunlar ve birden çok hastaneye yatış gösterilmiştir (Lewinsohn ve ark. 1995).

EPİDEMİYOLOJİ

Prevelans değerlendirmesi temelde olgu tanımlamalarına dayandığından ve pediatrik bipolar bozukluğun tanımlanması hala tartışmalı bir konu olduğundan ergenlik öncesi bipolar bozukluğun prevelansı hakkındaki veriler yetersizdir. Bir çalışmada K-SADS (Çocuk ve Gençler için Duygulanım bozuklukları ve Şizofreni Ölçeği) kullanılarak 14-18 yaş gençler arasında yaşam boyu prevalansı yaklaşık 1% olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmadaki hastaların çoğunluğu bipolar 2 ve siklotimi tanısı almış olup, ayrıca gençlerin % 5.7’si eşik altı belirtiler göstermektedirler (Lewinsohn ve ark. 1995). Almanya’da genel toplumda 6 aylık yapılan bir çalışmada 13-18 yaş arası ergenler, diagnostik anlam taşımayan Child Behaviour Checklisti “ebeveyn ve çocuk versiyonu” ile değerlendirilmiş ve mani için % 1,9 major depresyon için % 3,6 prevelans bulunmuştur.

(Verhulst ve ark. 1997) Yakın zamanda yayınlanan 3 çalışmada ABD’ de ayaktan psikiyatri polikliniğine başvuran hastaların sayılarının gittikçe yükseldiği gözlenmektedir. (Youngstrom ve ark. 2005, Blader ve Carlson 2007, Case ve ark. 2007). Bu hasta grubunda prevalansın eskiye oranla yaklaşık 4 kat arttığı bildirilmektedir (Leibenluft 2008).

Bu konuda son zamanlarda ki gelişmelerin bu istatistiğe neden olduğu düşünülebilir. Yetişkin bipolar hastalarla yapılan retrospektif çalışmalarda, hastaların % 60’ından fazlası bipolar belirtilerinin 20 yaşından önce başladığını, % 10-20 sinin 10 yaşından önce başladığını bildirmiştir. (Pavuluri ve ark. 2005) Yetişkinliğinde bipolar bozukluk tanısı alan hastaların prodramal belirtilerinin, tanı konulmasından yaklaşık 10 yıl önce başladığı bildirilmektedir.(Egeland ve ark 2000)

Toplum prevelansını tam yansıtmamasına rağmen hasta popülasyonunda ölçekler kullanılarak yapılan tanı araştırmalarında bipolar bozukluk prevelansı % 0,6-15 olarak bulunmuştur (Pavuluri ve ark. 2005).

Bipolar bozukluk genellikle ilk olarak major depresyon atağı ile ortaya çıktığı ve çocukluk çağı bipolar bozukluk tanısı son yıllarda önemsenmeye başlandığı için, bipolar bozukluğun prevelansı sanıldığından daha yüksek olabilir.

TANI ve KLİNİK ÖZELLİKLER

1990’lı yılların ortalarından sonra çocuk ve gençlerde Bipolar bozukluk tanı araştırmalarında 3 yaklaşım hakim olmuştur. Bu yaklaşımlar erişkin tanı kriterlerine başvuran yaklaşım, öfori ve grandiyozite gibi ana semptomların ve hızlı döngülülüğün üzerinde duran yaklaşım ve şiddetli irritabilitenin üzerinde duran yaklaşım şeklindedir. (Leibenluft 2008).

DSM IV-TR ye göre bipolar bozukluk bipolar I bozukluk, bipolar II bozukluk, Başka Türlü Adlandırılamayan (BTA) bipolar bozukluk ve siklotimik bozukluk bölümlerine ayrılır. NIMH (National Institute of Mental Health) yuvarlak masa tartışması sonucu puberte öncesi çocuklarda DSM sistemi ile bipolar bozukluk tanısı konulabileceğini kabul etmiştir.(NIMH 2001)

Çocuk ve ergenlerdeki semptomların erişkinlerdeki semptomlara göre farklı olması ve tartışmalar yaratması nedeniyle Leibenluft ve arkadaşları (2003) bipolar spektrumunu sınıflandırmak için alt tipler tanımlamışlar, ve pediatrik bipolar hastaları dar, orta ve geniş diye fenotiplerine ayırmışlardır. Dar fenotipinde ana belirti taşkın duygulanım veya grandiyözite olmak üzere mani ve hipomani için (7 ve 4 gün süresi de dahil) DSM-IV tanı kriterlerini tamamen karşılamaktadırlar. Orta fenotip 2 alt katagoriyi içerir: Bunlardan birincisi ana semptomları gösterir ama süresi kısadır (örn 1-3 gün). Diğer alt kategori ise süre kriterlerini karşılayan ama yükselmiş duygulanım olmadan epizodik iritabl mani veya hipomani belirtileri göstermektedir. Geniş fenotip de nonepizodik ağır iritabilite ve aşırı uyarılmışlık belirtileri ile grandiyozite veya öforik duygudurumu içermeden dar fenotip belirtilerini gösteren hasta grubunu içerir. DSM-IV’deki BTA kategorisi orta ve yaygın fenotipe karşılık gelmektedir. Tüm bu çabalar fenotipik tanımlamada tek bir terminoloji geliştirmek için sarfedilmektedir.Tanı kriterleri konusunda henüz bir fikir birliğine varılmamış olması nedeniyle bu konuda çalışmaların olgunlaşmasını beklemek daha doğru olacaktır.

Geller ve arkadaşları (1998) 7-16 yaş arası bipolar bozukluk, Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) ve sağlıklı kontrol grubunun klinik özelliklerini karşılaştırmışlar. Grandiyösite, kabarmış duygudurum, hiperseksüalite, fikir uçuşmaları ve azalmış uyku ihtiyacının bipolar bozukluğu olan çocukları diğer iki gruptan ayırdığını; irritabilitenin bipolar bozukluk (% 96.7) ve DEHB (%71.7) hastalarının ortak semptomu olduğunu ortaya koymuşlardır.

Tam tersine bazı çalışmalarda mani tanısı almış çocukların büyük bir kısmında kronik, yüksek ölçüde iritabilite; daha az bir kısmında taşkın duygudurum ve grandiyözite gözlenmiştir. Bazı yazarlar bu tanıyı koyarken en temel tanı kriteri olarak iritabiliteyi önermişlerdir (Mick ve ark. 2005), hatta taşkınlık, grandiozite, döngüsellik olmasa bile impulsivite ile diğer DSM-IV tanı kriterlerini karşılayan çocukları da bipolar bozukluk olarak değerlendirmişlerdir.

Bazı araştırmacılara göre ise, bipolar I ve II tanımlarındakine benzer olarak, sadece artmış duygu durum-taşkınlık ve grandiozite ile birlikteyse çekirdek semptom olarak irritabilite önemlidir. Duygudurum bulguları (taşkınlık-irritabl duygudurum) olmadan tek başına grandiozite olması da tanı için değerlidir.(Pavuluri ve ark. 2005)

Pediatrik bipolar hastalardaki ‘döngülülük’ seyirinin de çeşitli tanımlaması vardır. Geller ve arkadaşları(1995) uzun döngüler arasına sıkışmış kısa döngülerin olmasına ‘kompleks döngülülük’ terimi adını vermiştir. Hızlı duygudurum dalgalanmaları için Kramlinger ve Post (1996) ultrahızlı (yılda 5-364 döngü), ultradian (yılda 365 üstü döngü) terimlerini ortaya atmışlardır. Ultradian döngü tanısı için günde 4 saat maninin gözlenmesi gerekmektedir. Ultradian döngü bazı araştırmacılar tarafından duygudurum dalgalanması, duygusal labilite veya afektif disregülasyon olarak tanımlanabilir. DSM-IV’e göre ultradian döngü mani, hipomani veya depresyon epizodu olarak kabul edilemez. Ayrıca labil, ve kolay değişen duygudurum 10 yaş altı çocuklarda çok sık görülen bir durumdur. Affektif disregülasyon çocuk bipolar bozuklukta sık görülse de ne kadarı bu bozukluk için spesifik bir bulgudur bilinmemektedir. Bipolar bozukluktaki semptomlar henüz duygusal, bilişsel ve fiziksel olgunluğa ulaşmamış gelişmekte olan çocukta süperimpose olur ve diğer bozukluklarla binişikliği nedeniyle komplike ve karışık bir hal alır.

Bipolar bozukluk tanısını koymayı zorlaştıran diğer bir neden de mani belirtileri henüz genç çocuğun davranış repertuarında yoktur. Örneğin, dikkat çekici giyinme veya çok para harcama ile kendisini gösteren disinhibisyon belirtileri, çocuklukta ebeveyninin çocuğun para harcama veya kıyafetleri üzerindeki kontrolünü kaybetme şeklinde yaşanabilir. Kendine güvende artma ve amaca yönelik etkinliklerde artma gibi semptomları değerlendirirken çocuğun geçmiş öyküsüne de bakmak gerekmektedir sadece davranışları yorumlandığında mevcut gelişimsel dönem ve biyolojik özelliklerine bağlı yanlış değerlendirme yapılmış olacaktır.

Bipolar bozukluğu olan gençlerde psikotik belirtilerin oranı %16 ile %60 arasındadır ve bunlarda işitsel halüsinasyon en sık belirtidir. Yetişkin manileriyle kıyaslandığında ergen manik hastalarda düşünce bozuklukları ve delüzyonlar gibi psikotik özelliklerin prevelansı daha düşüktür. Bu, belirtilerin yaşa göre ortaya çıkışına dikkat edilmesinin önemini vurgulamaktadır. (Pavuluri ve ark, 2005).

Lazaro ve arkadaşlarının (2007) yaptığı bir çalışmada, çocuk ve ergen servisinde bipolar bozukluk tanısıyla yatarak tedavi gören hastaların, klinik belirtileri başlangıç yaşına göre karşılaştırılmıştır. Ergenlik öncesi olarak kabul edilen (13 yaş altındaki) hasta grubunda ergen başlangıçlı gruba göre semptomların başlamasıyla, tanı alma arasına geçen süre daha uzun, irritabilite, davranım sorunları gibi belirtiler daha sık ve DEHB başta olmak üzere komorbidite oranları daha yüksek bulunmuştur. Ergen başlangıçlı grupta ise psikotik belirtiler daha sık bulunmuş, bundan yola çıkılarak hastalığın başlangıç yaşının klinik özellikleri değiştirdiğini ileri sürülmektedir.

Bütün bu tartışmalar sürerken, üzerinde hemfikir olunan pediatrik bipolar bozukluğa özgü belirti vardır: Bu belirtiler ;

1) Uzun epizod şeklinde kronisite

2) Çoğunda karma döngü (%20-%84) ve/veya hızlı döngü (%46-%87)

3) Belirgin irritabilite (%77-%98)

4) Yüksek oranda DEHB komorbiditesi (%75-%98) ve Anksiyete bozukluklarıdır. (%5-%50) (Pavuluri ve ark, 2005).

DEĞERLENDİRME ÖLÇEKLERİ

K-SADS ve Washington Üniversitesi K-SADS gibi bipolar bozukluğu değerlendirmede kullanılan birkaç araştırıcı görüşme vardır. K-SADS epidemiyolojik versiyonu olan K-SADS-E eğitimliler tarafından uygulanır ve uzman klinik görüşmelerle % 97 uyumla geçerlilik sağlamıştır. (Wozniak ve ark. 2003). Farklı derecelendirme ölçeklerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada bipolar bozukluğu tanımlamada ebeveyn puanlamasının, öğretmen ve gençlerden daha gelişmiş olması ebeveynden alınan bilgilerin önemin altını çizmektedir. (Youngstrom ve ark. 2004) Bu bulgu, sadece ergen görüşmelerine dayanılarak elde edilen epidemiyolojik prevelansı ihtiyatla değerlendirmek gerektiğini göstermektedir. Young Mani Skalası, yetişkinler için dizayn edimişse de, çocuk ve ergen bipolar hastalarda yapılan çalışmalarla geçerlilik gösterilmiştir. (Youngstrom ve ark. 2002). Ayrıca Çocuk ve Gençler için Davranış Değerlendirme Ölçeği suçluluk, çekilme, saldırganlık ve düşünce problemleri alt ölçek puanlarının da DEHB ve bipolar bozuklukta yüksek olduğu bilinmektedir. (Danielson ve ark 2003)

AYIRICI TANI VE BİRLİKTELİK DURUMLARI

Bipolar bozukluk ve diğer psikiyatrik bozuklukların semptomlarının örtüşmesinden dolayı, bipolar bozukluğu özellikle DEHB olmak üzere diğer bozukluklardan ayırmak oldukça zordur. Bipolar bozukluk DEHB’den grandiozite, taşkın duygudurum, düşünce uçuşmaları, hiperseksüalite ve uyku ihtiyacında azalma ile ayrılabilir. (Maniscalco ve ark 2008). Daha büyük ergenlerde duygudurumla uyumsuz delüzyonlar, halisünasyonlar ve düşünce bozuklukları; vakaların % 50’ sinin şizofreni şeklinde yanlış tanı almalarına neden olabilir. İritabilite, duygudurum labilitesi, ve agresyon yaygın gelişimsel bozuklukta da bazen görülebilir ve olası mani yanlış tanısına neden olur. Madde kullanımı aktivasyon ve disinhibisyonlara yol açar ve maniyle karışabilir. (Pavuluri ve ark. 2005).

Bipolar bozukluğu olan çocuk ve ergenler özellikle DEHB, Karşı Gelme Bozukluğu (KGB), Davranım Bozukluğu(DB) ve Anksiyete bozuklukları olmak üzere diğer psikiyatrik bozukluklarla beraber görülmektedir. Komorbid bozuklukların oranı çocuğun yaşı, cinsiyeti örnek seçimi ve psikiyatrik semptomları değerlendirmede kullanılan metodlara göre değişir. Komorbiditenin tanınmasındaki karışıklığa katkısı olan diğer bir etken de şimdiki tanı sınıflama sistemidir. Örneğin DSM-IV tanı kriterleri katı bir şekilde uygulandığında, bipolar bozukluk gibi duygudurum bozukluğu varlığında KGB tanısı ek olarak konulamaz. Özellikle bipolar bozukluğun kronik olduğu durumlarda bu, potansiyel olarak düşük komorbidite oranlarına neden olur. Araştırmacılar arasında komorbidite açısından ortak bir görüş yoktur. DEHB için %11-75, KGB için % 46,4-75, DB için %5,6-37, anksiyete bozuklukları için %12,5-56, ve madde kullanım bozuklukları için %0-40 aralığında komorbidite oranları bulunmuştur. Komorbidite ayrıca yaşa göre de değişir. Bipolar bozukluğu olan çocuklarda DEHB komorbiditesi gösterme eğilimi daha yüksek iken, ergenlik döneminde başlayan bipolar bozukluğu olanlarda madde kullanım bozukluğu çocukluk çağında başlayanlara göre daha fazla görülmektedir (Pavuluri ve ark, 2005). Cinsiyete göre bakıldığında, erkeklerde daha sık DEHB komorbiditesi olduğu gözlenmektedir. (Geller ve ark. 2002)

Çocuk Bipolar bozukluk hastalarında yapılan bir çalışmada, Anksiyete bozukluğu ek tanısının çok erken başlangıçlı BPB’nin bir göstergesi olabileceği de ileri sürülmüştür (Wozniak ve ark. 2002).

Çocuklarda bipolar bozukluğun özellikle Asperger sendromu olmak üzere yaygın gelişimsel bozuklukla komorbiditesi %11 olarak bulunmuştur. (Wozniak ve ark. 1997).

Yapılan çalışmalarda özellikle çok erken dönemli başlangıçlı OKB’de özellikle DB, Tourette Sendromu, DEHB, madde ve alkol kullanımı da varsa bipolar bozukluk gelişme riskinin arttığı gösterilmektedir. (Masi ve ark. 2004)

İZLEM ÇALIŞMALARI

Bipolar bozukluğun uzunlamasına izlem ve seyrinde üzerinde hem fikir olunan bazı tanımlamalar vardır. İyileşme (Recovery), DSM-IV kriterlerine göre 8 hafta boyunca mani, hipomani, depresyon ya da karma affektif durum kriterlerinin karşılanmamasıyla karakterizedir. Remisyon için ise 2-7 hafta arası hiçbir duygudurum epizodunun olmaması gerekir. Relaps diyebilmek için de birbirini takip eden 2 hafta boyunca klinik olarak önemli derecede işlev kaybına yol açan (çocukların genel değerlendirme skalasında 60 puan ve altı almak) affektif epizodların olması gerekir. Kronikleşme terimi ise, affektif epizodun ölçütlerinin en az 2 yıl boyunca devam ettiği zaman kullanılmaktadır.

Bipolar bozukluğu olan çocuk ve ergenler üzerinde yapılan retrospektif ve doğal izlem çalışmalarına göre hastaların 40-100%’ü 1-2 yıllık bir süre içerisinde iyileşmektedirler. Bu iyileşen hastaların ise yaklaşık 60-70%’ inde 10-12 ay içinde rekürrens gelişmektedir. (Pavuluri ve ark, 2005).

Fransa’ da yapılan prospektif bir çalışmada DSM IV e göre major depresif bozuklukluğu olan 7-17 yaş arası çocuk ve ergenler incelenmiş ve 2 yıl içerisinde % 43 oranında bipolar bozukluk tip I ve II ye dönüştüğü bildirilmiştir. (Kochman ve ark. 2005)

Yapılan 4 yıllık izlem çalışmasında (Geller ve ark. 2004), herhangi bir kutba kaymanın yıl başına ortalama olarak 1.1 ± 0.7 kez olduğu bulunmuştur. Anne ile ilişkilerin soğuk olması mani ve psikotik belirtilerin daha çabuk tekrar etmesi ve daha uzun mani ve hipomani dönemleriyle ilişkilendirilmektedir. Ayrıca bu çalışmada puberteye girilmiş ya da girilmemiş olmamasının ve cinsiyetin prognoza etkisi bulunamamıştır.

Yapılan bazı çalışmalarda ise düşük sosyoekonomik düzeyi, hızlı döngüsel epizodları, karma epizodları, komorbid ruhsal bozuklukları ve aile içi daha fazla sorunları olan genç bipolarlarda prognoz daha kötü bulunmuştur (Carlson ve ark. 2002 ).

Çocuk ve ergenlerde bipolar bozukluk düşünüldüğünde çoğu DSM-IV tanı kriterlerini karşılamadığından, bu olguların büyük bir kısmı BTA-Bipolar Bozukluk tanısı almaktalar.

Yapılan bir çalışmada; hastalık ağırlığı, komorbidite, aile öyküsü gibi parametreler bakımından BTA-Bipolar Bozukluk olan gençler ile, Bipolar Bozukluk Tip I ve II’ye sahip olan gençlerle anlamlı fark bulunamamıştır. İzlemlerinde de BTA-Bipolar Bozukluğu olan gençlerin iyileşmeleri için daha fazla zaman gerektiği ama rekürrenslerinin daha kısa zamanda olduğu gözlenmiştir,. Ayrıca BTA-bipolar bozukluğu olan gençlerin 25%’de Bipolar tip I-II’ye dönüşüm gerçekleşmiştir. (Birmaher ve ark. 2006).

Bazı araştırmacılar BTA-bipolar bozukluğu olan bu gençleri çok hızlı döngülü bipolar bozukluk veya kronik bipolar bozukluk olarak tanımlamışlardır ve bu çocukların daha kötü bir seyir ve prognoza sahip olduklarını bildirmişlerdir.(Pavuluri ve ark. 2005).

Yakın zamanda yapılan 263 çocuk ve ergen bipolar bozukluğu olan hastanın 2 yıl süresince izlendiği bir çalışmada, hastaların 70%’inin tedavi ile remisyona girdikleri, 50%’sinin özellikle depresif epizod olmak üzere 2 yıl içinde bir epizod daha geçirdikleri gösterilmiştir. Erken başlangıçlı bipolarlarda ve BTA Bipolar hastalarda affektif belirti süresi daha uzun bulunmuştur. (Birmaher ve ark. 2006)

Geniş örneklemi olan bir retrospektif erişkin bipolar bozukluk çalışmasına göre de, erişkin bipolar bozukluğu olan katılımcıların yaklaşık 30%’unda hastalık başlangıç yaşı çok erken (13 yaş ve öncesi) ve yaklaşık 40%’ında başlangıç yaşı erken (13-18 yaş) olarak bulunmuştur. (Perlis ve ark. 2004).

Bipolar bozuklukta erken başlangıç; daha fazla oranda kaygı bozukluğu ve madde kullanımı, daha fazla rekürrens, daha kısa ötimik dönemler, daha sık olarak özkıyım girişimleri ve daha fazla şiddet ve suçla ilişkili bulunmaktadır. Ayrıca depresyon tanısı konan çocukların yaklaşık 20-30%’unda, özellikle de psikotik özellikleri olanlarda, bipolar bozukluk aile öyküsü olanlarda ve/veya ilaçla tetiklenmiş manisi olanlarda olmak üzere, bipolar bozukluk gelişme riski yüksektir. (Pavuluri ve ark. 2005).

Şu an için eldeki veriler ile pediatrik bipolar bozukluğun, yetişkin bipolar bozuklukla devamlılık içinde olduğu söylenemez. Yine de ergenlik dönemi başlangıçlı psikotik özellikli mani, erişkin bipolar bozukluğa benzer kabul edilmektedir. (Birmaher ve ark. 2006).

ETİYOLOJİ

Aile Çalışmaları

Bipolar bozukluğu olan hastaların akrabalarında tüm duygudurum bozukluklarının normal populasyona göre yüksek olduğu bilinmektedir. Bunlardan en sık görülenler bipolar bozukluk, şizoafektif bozukluk ve unipolar depresif bozukluktur.(Badner 2003) Yapılan bir metaanaliz çalışması sonucunda bipolar bozukluğu olan ebeveynlerin çocuklarında 2,7 kat daha fazla psikiyatrik bozukluk geliştirme riski, 4 kat daha fazla duygudurum bozukluğu geliştirme riski olduğu gösterilmiştir.(Lapalme ve ark. 1997) Şizofreni, unipolar depresyon ve normal akrabaları olan gençlerle birinci derece akrabalarında bipolar bozukluğu olan gençler karşılaştırıldığında, bipolar riskinde ve erken başlama yaşı riskinde artış birkaç çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca, erken başlangıçlı bipolar bozukluğun aile yüklülüğü ile yüksek ilişkili olduğu gösterilmiştir.Fakat şimdiye kadar yapılan bu çalışmalarının büyük bölümü metodolojik kısıtlılıklar içermektedir. Pek çok çalışmada bipolar ebeveyn çocuklarında %14-50 bipolar spektrum bozukluğu insidansı, 7%-43 major depresif bozukluk insidansı bildirilmektedir. (Miklowitz ve Chang 2008)

Moleküler Genetik Çalışmalar

Bipolar bozukluğu olan çocukların 22. kromozomunda mikrodelesyon ile anlamlı ilişki olduğu, olasılıkla çocuk bipolar hastalar için duyarlı gen olduğu ileri sürülmüştür.(Scrambler ve ark. 1992).

Yakın zamanda yayınlanan bir metaanalizde bipolar bozukluğu olan çocuklarda BDNF val66 allel transmisyonunu gösterilmiş ve bu gen varyasyonlarının bipolar gelişim riskini arttırdığı bildirilmiştir.(Fan ve Sklar 2008) Szczepankiewicz ve arkadaşları(2006) BDNF nin GSK-3beta T-50C gen polimorfizmini kadın bipolar II bozukluk için anlamlı bulmuşlardır.

Ayrıca sirkadyan ritmin ayarlanmasında rolü olduğu düşünülen Clock geninin biyolojik yatkınlıkla ilişkili olduğunu düşündüren hipotezler öne sürülmüştür (McClung 2007).

Pek çok araştırmacı, bipolar bozuklukta erken başlama yaşı ve izleyen kuşaklarda daha ağır belirtilerin gözlenmesi ile giden bir genetik yatkınlığın olduğuna inanmaktadır. Erken başlangıçlı bipolar bozukluğu için güçlü ailesel geçiş olduğu düşünülse de, genetik riski gösteren kesin kanıt yoktur.

GÖRÜNTÜLEME ÇALIŞMALARI

Yeni görüntüleme tekniklerinin gelişmesi ile bipolar hastalığının patofizyolojisi ve tedavi etkinliğini araştırma çalışmaları hızla ilerlemektedir.

Yapılan MRI Çalışmalarında;Yetişkinlerle karşılaştırıldığında, pediatrik bipolar hastalarda amigdala hacminde küçülme ile kortikal ve subkortikal beyaz madde hiperintensitesi tespit edilmiştir.(Blumberg ve ark. 2003). Parietal ve temporal lob kortikal gri madde hacmi küçük bulunmuştur. Morfometrik çalışmalar dorsolateral prefrontal kortekste gri madde hacminde azalma göstermiştir. (Dickstein ve ark, 2005). Bipolar ergenlerde bilateral olarak bazal gangliyonlarda genişleme özellikle putamende bildirilmiştir ki bu bipolar hastalarda striatal etkilenmeyi göstermektedir (DelBello ve ark. 2004).

Son bulgular bipolar bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde bilateral ve sol taraf amigdala hacminde azalma olduğunu ve bilateral hipokampal hacim azalmasını göstermiştir. Tersine yetişkin çalışmalarında genişlemiş amigdala olduğu bildirilmektedir. Bu, bipolar yetişkin hastalarda budama eksikliğini veya pediatrik bipolar hastalarda erken dejeneratif değişikliklerin olduğunu yansıtıyor olabilir. (Pavuluri ve ark, 2005)

Fonksiyonel MR kullanılarak yapılan çalışmalarda;

Sadece kortikal değil subkortikal disfonksiyonunun da bulunduğunu işaret eden stroop kullanılarak yapılan çalışmalar mevcuttur. Visyospasyol işleyen bellek çalışırken yapılan benzer çalışmalar Dorsolateral prefrontal korteks ve orbitofrontal korteks gibi frontal alanlarda etkilenme olduğunu bildirmiştir. (Chang ve ark. 2004) Bipolar bozukluğu olan çocuk ve ergenlerin amygdala fonksiyonları incelemelerinde; nötr yüz ifadelerini daha hostil algıladıkları ve korku ifadelerini tanımlarken, sol amygdala, nucleus accumbens, putamen ve ventral prefrontal korteks’te artmış aktivasyon olduğu gösterilmiştir.(Rich ve ark. 2006).

Proton Magnetik Rezonans Spektroskopi Çalışmalarında; Bipolar bozukluğu olan çocuklarda glutamat/ glutamin oranının frontostriatal alanlarda arttığı gösterilmiştir. (Castillo ve ark. 2000). Çalışmaların çoğu komorbid bozukluklar, hastalığın farklı fazları (depresyon, mani, hipomani, ötimi) ve çoklu ilaç kullanımı gibi sonucu etkileyecek faktörler içerdiğinden bu konuda geniş ve spesifik örneklem gruplarına ihtiyaç vardır.

NÖROBİLİŞSEL İŞLEVLER

Bipolar çocuk ve ergenlerde sıklıkla belirgin bilişsel bozukluk izlenir bu da okul başarısını olumsuz etkilemektedir. Cambridge nöropsikolojik test uygulanarak yapılan bir çalışmada bipolar çocuklarda dikkati başka yöne kaydırma ve visyospasyal bellekte zorlanma gösterilmiştir (Dickstein ve ark 2004).

Davranış bozukluğu ve bipolar bozukluğu birlikte olan hastalarla yapılan küçük bir kohort çalışmada, sadece davranış bozukluğu olan hastalarda görülen dikkati başka yöne kaydırma, inhibisyon, planlama, ve sözel hafıza alanlarındaki kayıpların bu hastalarda da görüldüğü gösterilmiştir.(Olvera ve ark 2005). Bu belirtilen kognitif hasarların bipolar hastalığa özgü olup olmadığı açık değildir. Bu kognitif görevlerin ötesinde, sosyal ilişkilerin değerlendirilmesi de bipolar bozukluk için çok önemlidir.Yine nörokognitif fonksiyonları değerlendirmek için yapılan bir çalışmada, tedavi gören ve görmeyen bipolar çocuk hastalarla, sağlıklı çocuklar karşılaştırılmış, tedaviden bağımsız olarak tüm bipolar hastalarda, dikkat, yürütücü fonksiyonlar, işleyen bellek ve sözel öğrenmede bozukluklar gösterilmiş, komorbid DEHB olanlarda dikkat ve yürütücü fonksiyonlar, sadece bipolar olanlara göre daha bozuk olarak bulunmuştur. (Pavuluri ve ark. 2006)

PSİKOSOSYAL RİSK FAKTÖRLERİ

Esas mekanizma bilinmemesine rağmen, terapötik yaklaşımların planlandığı durumlarda psikososyal faktörler önemli bir rol oynar. Bipolar bozukluğu olan çocukların yarıdan fazlasının zayıf sosyal becerilere sahip olduğu, az sayıda arkadaşı olduğu ve diğer çocuklar tarafından aşağılandığını bildirmektedir.

Ayrıca bu hastalar kardeşleriyle zayıf ilişkiler içindedirler ve ebeveynleriyle olan ilişkilerinde çatışmalar vardır. Özellikle hostiliteleri yüksektir ve anne-çocuk ilişkisi içinde sıcaklık göstermezler, çocuk bakımı ile ilgili olaylarda ebeveynleri arasında görüş farklılıkları ve düşük problem çözme becerileri bulunmaktadır. (Geller ve ark. 2002).

DEHB’li çocuklar ve kontrol grubuyla bipolar hastalığı olan çocukların karşılaştırıldığı bir çalışmada ebeveyn ve çocukların bipolar hastalıkta daha fazla yenilik arama davranışı içinde olduğu gösterilmiştir (Tillman ve Geller 2003). Aynı yaştaki şizofreni hastalarından daha iyi olmakla birlikte, ergen bipolar hastalar, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında belirgin sosyal zayıflık göstermektedirler(Cannon ve ark 1999).

Klinisyenlerin bipolar tanısı koyarken, çocuğun mizacı, ebeveynle ilişkileri, komorbid durumlar, kognisyon, travma gibi tetikleyici faktörleri dikkate alması gerektiği vurgulanmaktadır.(Carlson ve Kelly 1998)

TEDAVİ

Farmakoterapi

Pediatrik bipolar bozukluğun tedavisinde duygudurum dengeleyicileri, antikonvülzanlar ve 2. kuşak antpsikotikter sıklıkla tercih edilen ajanlardır. Pediatrik bipolar bozuklukta 12 yaş üzerinde kullanılması önerilen Lityum karbonat dışında hiçbir psikotrop ilacın FDA onayı bulunmamaktadır. Yapılan çalışmaların bir kısmı toplum örnekleri özel programlara karşı, yatan-ayaktan hasta, çocuk-ergen, psikotik-psikotik olmayan hastaları kıyaslayacak şekilde farklı metodlarla yapılmıştır.

Lityumun açık bir çalışmasında, Kafantaris ve ark.(2003) lityuma %63 cevap oranı bulmuşlardır. Duygudurum bozukluğu spektrumunda yer alan ve madde kullanımı olan çocuk ve ergenlerde lityum ile plasebo etkinliğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada lityum kullanımının madde kullanım sıklığını azalttığı ve genel işlevselliğini yükselttiği gösterilmiştir(Geller ve Luby 1997).

Yapılan bu çalışmaların çoğunda, eşlik eden agresyon, psikoz ve uyku düzensizlikleri için primer duygudurum dengeleyicilerinin yanında ek tedavi gerektiği dikkati çekmektedir

Çalışmalar gözden geçirildiğinde, metodolijide çok disiplinli olunmasa da, antidepresan kullanımının maniyi kötüleştirdiği veya presipite ettiği gözlenmiştir. Benzer olarak stimulanların etkileri hakkındaki veriler de değişkenlik göstermektedir.

Çalışmalar çocuk ve ergenlerde bipolar hastalarda 2. kuşak antipsikotiklerin duygudurum bozukluğu, agresyon ve psikotik belirtilerde ertkili olduğunu göstermiştir. (Chang 2008) DelBello ve arkadaşlarının (2002) yaptığı bir çalışmada valproat monoterapisi, valproat ve ketiapin kombinasyonu ve plasebo ile karşılaştırılmış ve kombinasyon terapisinin daha üstün olduğu gösterilmiştir. Bipolar ve DEHB komorbiditesi gösteren gençlerde duygudurum dengeleyicisi ve stimulanların kombinasyon terapisi ümit vaad etmektedir (Scheffer ve ark 2005).

Bipolar bozukluk ve DEHB komorbiditesi gösteren hastalarda valproat ve metilfenidat kombinasyon tedavisi valproat ve plasebo kombinasyonundan daha etkili bulunmuştur (Scheffer ve ark 2005).

Okskarbamazepin ile yapılmış çift kör plasebo konrollü bir çalışmada pediatrik bipolar bozuklukta okskarbamazepinin belirgin bir etkisinin olmadığı bulunmuş (Wagner ve ark. 2006).

Plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada topiramatın çocuk ve ergen bipolar hastalarda erken dönemde pek de etkili olmadığı bulunmuşken (Del Bello. 2005), başka iki plasebo kontrollü olmayan çalışmada ise topiramatın kombinasyon tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur (Barzman ve ark., 2005, Del Bello ve ark. 2002).

Lamotrijin çocuk ve ergenlerde yetişkinlere göre daha çok Steven Johnson sendromuna yol açabilmektedir, fakat kilo alımı diğer ilaçlara göre daha azdır. Chang ve arkadaşlarının(2006) yaptıkları bir çalışmada ergen bipolarlarda lamotrijin özellikle depresif semptomlar olmak üzere etkili bulunmuştur. Lamotrijin özellikle hızlı döngülü ve sık depresif epizodları olan ergen bipolar hastalarda etkili olabilir.

Biederman ve arkadaşlarının (2005a) yaptıkları bir çalışmada risperidon daha çok manik semptomlar olmak üzere DEHB belirtileri üzerine de etkili bulunmuştur. Yine Biederman’ın yaptığı bir çalışmada (2005b) bipolar çocuklarda olanzapin ve risperidon karşılaştırılmış, risperidonda %56, olanzapinde % 53’lük olumlu yanıt alınmıştır.

Marchand’ın yaptığı bir retrospektif çalışmada (2004) ketiapin bipolar çocuk ve ergenlerde hem manik hem de depresif semptomlar üzerinde etkili bulunmuştur.

Retrospektif bir çocukluk çağı bipolar bozukluk çalışmasında rölatif olarak düşük doz aripiprazolün ( 10 mg) grubun 2/3 ‘inde etkili olduğu gösterilmiş (Barzman ve ark. 2004).

10-17 yaşları arası çocukları kapsayan ve aripiprazol ile yakın tarihte yapılan bir çalışmada aripiprazol dozları tedricen arttırılmış çalışma sonucunda aripiprazolun etkin güvenli ve iyi tolere edilebildiği sonucu ortaya çıkmıştır. (Findling ve ark 2008)

Pediatrik bipolar depresyon tedavisi ve anksiyete bozuklukları gibi komorbid bozuklukların tedavisi ile ilgili aydınlatıcı çalışmaya rastlanmamıştır. İlaç seçiminde göz önünde bulundurulması gereken faktörler arasında ilacın etkinliği-güvenilirliği, hastalığın fazı, hastalığın önde giden belirtileri (psikotik belirti vs), ilaca geçmiş dönemde verilen yanıt ve komorbid hastalıklar sayılabilir.(McClellan ve ark. 2007)

Başlanan monoterapi veya kombinasyon terapisi ile iyileşmeyen DEHB gibi komorbid durumlar ve devam eden semptomlar için farmakoterapik algoritmin oluşturulmasına ihtiyaç vardır

Psikoterapi

Bipolar Bozukluğun karmaşıklığı ve hasta ile ailesine getirdiği zorluklar düşünüldüğünde, psikososyal müdahale tedavide kritik öneme sahiptir. Kanıtlanmış hiçbir psikososyal tedavi metodu olmasa da önceki çalışmalarda birkaç teknikten söz edilmiştir (Kowatch ve ark. 2005).

Bu çalışmaların hemen hepsinde manik dönem tam iyileşmese de psikoeğitimi almaya yeterli stabilizasyonu sağladıkları anda gençlere uygulanmıştır. Çocuk ve aile odaklı bilişsel davranışçı terapi pediatrik bipolar hastalar için spesifik olarak düzenlenmiştir. B

u model aynı zamanda ailelerin kendi (yardımcı olmayan) kognisyonlarının farkına varmasına ve çocuklarına onların eğiticisi gibi yeni araçlar sunmayı öğrenmelerine yardımcı olmaktadır. Önceki sonuçlar semptomatik olarak olumlu cevap alındığını ve ebeveyn memnuniyetini göstermektedir.

Miklowitz ve arkadaşları (2004), bipolar bozukluğu olan ergenlerde hastalık içgörüsü kazandırma, hastalığı ve duygudurum düzenleyici tedaviyi kabulenme, stress yönetimi ve uzun süre stabil duygudurumu sağlayacak aile çevresini sağlamayı içeren aile odaklı terapi geliştirmişlerdir. Bu terapi modelleri relaps önlemeye yönelik stratejilerdir. 1 yıllık izlemde mani, depresyon ve davranış problemlerinde semptomatik iyileşme gözlenmiştir.

TARTIŞMA

Bipolar bozukluğun tanısını koymada ana belirtiler konusunun tartışmalı olmasına rağmen, pediatrik bipolar bozukluğun varlığı konusunda görüş birliği vardır. Gelecekte tanı güvenilirliği açısından ileri çalışmalara gerek duyulmaktadır.

DEHB, yıkıcı davranım bozuklukları ve anksiyete bozuklukları ile yüksek komorbidite göstermesi, kronik gidişat, rekürrens, hızlı döngü, miks epizod, psikoz, intihar riski ve madde kullanım bozukluğu riski ( adölesanlarda) pediatrik bipolar bozukluğun karakterize özellikleridir.

Duygudurum dengeleyicileri ve 2. kuşak antipsikotik ile duygudurum dengeleyicisi kombinasyonu kullanımının tedavide etkili olabileceği ama kısa ve uzun dönem randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulduğu görülmektedir.

Hastalığın farklı dönemlerinde yapılacak olan plasebo kontrollü ve tedaviye yönelik çalışmalar gelecekte daha kesin bilgilere ulaşmamızı sağlayacaktır. Bipolar depresyon tedavisi ve sürdürüm tedavisinde kullanılan kombine tedaviler için ayrı çalışmalar yapılmalı yeni stratejiler geliştirilmelidir.

KAYNAKLAR

Badner J,(2003) The genetics of bipolar disorder Bipolar disorder in Childhood and Early Adolescence Geller B, Delbello MP(ed) NY: The Guilford Press, s 247-254
Barzman DH, DelBello MP, Kowatch RA, Warner J, Rofey D, Stanford K, Rappaport K, Daniels JP, Strakowski SM. (2005)Adjunctive topiramate in hospitalized children and adolescents with bipolar disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol; 15:931-7.
Barzman DH, DelBello MP, Kowatch RA, Gernert B, Fleck DE, Pathak S, Rappaport K, Delgado SV, Campbell P, Strakowski SM. (2004) The effectiveness and tolerability of aripiprazole for pediatric bipolar disorders: a retrospective chart review J Child Adolesc Psychopharmacol. 14:593-600.
Biederman J, Mick E, Hammerness P, Harpold T, Aleardi M, Dougherty M, Wozniak J. (2005b) Open-label, 8-week trial of olanzapine and risperidone for the treatment of bipolar disorder in preschool-age children. Biol Psychiatry. 58:589-94
Biederman J, Mick E, Wozniak J Aleardi M, Spencer T, Faraone SV. (2005a) An open-label trial of risperidone in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 15:311-7.
Birmaher B, Axelson D, Strober M, Gill MK, Valeri S, Chiappetta L, Ryan N, Leonard H, Hunt J, Iyengar S, Keller M. (2006) Clinical course of children and adolescents with bipolar spectrum disorders Arch Gen Psychiatry, 63:175-183
Blader JC, Carlson GA. (2007). Increased rates of bipolar disorder diagnoses among U.S. child, adolescent, and adult inpatients, 1996-2004 Biol Psychiatry. 62:104-6.
Blumberg H, Kaufman J,Martin A, Whiteman R, Zhang JH, Gore JC, Charney DS, Krystal JH, Peterson BS. (2003), Amygdala and hippocampal volumes in adolescents and adults with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 60:1201–1208
Cannon M, Jones P, Gilvarry C, Rifkin L, McKenzie K, Foerster A, Murray RM. (1999), Premorbid social functioning in schizophrenia and bipolar disorder: similarities and differences. Am J Psychiatry 154:1544–1550
Carlson GA, Bromet EJ, Driessens C, Mojtabai R, Schwartz JE. (2002), Age at onset, childhood psychopathology, and 2-year outcome in psychotic bipolar disorder. Am J Psychiatry 159:307–309
Carlson GA, Kelly KL (1998), Manic symptoms in psychiatrically hospitalized children what do they mean? J Affect Disord 51:123–135
Case BG, Olfson M, Marcus SC, Siegel C. (2007). Trends in the inpatient mental health treatment of children and adolescents in US community hospitals between 1990 and 2000.Arch. Gen. Psychiatry 64:89–96
Castillo M, Kwock L, Courvoisie H, Hooper SR. (2000), Proton MR spectroscopy in children with bipolar affective disorder: preliminary observations. AJNR Am J Neuroradiol 21:832–838
Chang K, Adleman NE, Dienes K, Simeonova DI, Menon V, Reiss A. (2004), Anomalous prefrontal-subcortical activation in familial pediatric bipolar disorder: a functional magnetic resonance imaging investigation. Arch Gen Psychiatry 61:781–792
Chang K, Saxena K, Howe M (2006), An open-label study of lamotrigine adjunct or monotherapy for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45:298-304
Chang KD.(2008) The use of atypical antipsychotics in pediatric bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 69(Suppl 4):4-8
Danielson CK, Youngstrom EA, Findling RL, Calabrese JR. (2003), Discriminative validity of the general behavior inventory using youth report. J Abnorm Child Psychol 31:29–39
Delbello MP, Findling RL, Kushner S, Wang D, Olson WH, Capece JA, Fazzio L, Rosenthal NR. (2005) A pilot controlled trial of topiramate for mania in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.44:539-47.
DelBello MP, Kowatch RA, Warner J, Schwiers ML, Rappaport KB, Daniels JP, Foster KD, Strakowski SM. (2002) Adjunctive topiramate treatment for pediatric bipolar disorder: a retrospective chart review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 12:323-30.
DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM. (2002), A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 41:1216–1223
DelBello MP, Zimmerman ME, Mills NP, Getz GE, Strakowski SM. (2004), Magnetic resonance imaging analysis of amygdala and other subcortical brain regions in adolescents with bipolar disorder. Bipolar Disord 6:43–52
Demeter CA, Townsend LD, Wilson M, Findling RL. (2008) Current research in child and adolescent bipolar disorder Dialogues Clin Neurosci. 10:215-228.
Dickstein DP, Milham MP, Nugent AC, Drevets WC, Charney DS, Pine DS, Leibenluft E. (2005) Frontotemporal alterations in pediatric bipolar disorder: results of a voxel-based morphometry study. Arch Gen Psychiatry.7:734-41.
Dickstein DP, Treland JE, Snow J, McClure EB, Mehta MS, Towbin KE, Pine DS, Leibenluft E. (2004), Neuropsychological performance in pediatric bipolar disorder. Biol Psychiatry 55:32–39
Egeland JA, Hostetter AM, Pauls DL, Sussex JN. (2000), Prodromal symptoms before onset of manic-depressive disorder suggested by ﬁrst hospital admission histories. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 39:1245–1252
Fan J, Sklar P. (2008) Genetics of bipolar disorder: focus on BDNF Val66Met polymorphism. Novartis Found Symp.; 289:60-72.
Findling RL, Kauffman RE, Sallee FR, Carson WH, Nyilas M, Mallikaarjun S, Shoaf SE, Forbes RA, Boulton DW, Pikalov A. (2008) Tolerability and pharmacokinetics of aripiprazole in children and adolescents with psychiatric disorders: an open-label, dose-escalation study. J Clin Psychopharmacol. 28:441-446
Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbrey R, Gracious BL, Reed MD, Calabrese JR. (2005), Double blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44:409–417
Geller B, Craney JL, Bolhofner K, Nickelsburg MJ, Williams M, Zimerman B. (2002), Two-year prospective follow-up of children with a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype. Am J Psychiatry 159:927–933Geller B, Luby J (1997), Child and adolescent bipolar disorder: A review of the past 10 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 36:1168–1176
Geller B, Sun K, Zimerman B, Luby J, Frazier J, Williams M. (1995) Complex and rapid cycling in bipolar children and adolescents: a preliminary study. J Affect Disord 34:259–268
Geller B, Tillman R, Craney JL, Bolhofner K (2004), Four-year prospective outcome and natural history of mania in children with a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype. Arch Gen Psychiatry 61:459–467
Geller B, Zimerman B, Williams M, Delbello MP, Bolhofner K, Craney JL, Frazier J, Beringer L, Nickelsburg MJ. (2002) DSM-IV mania symptoms in a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype compared to attention-deficit hyperactive and normal controls. J Child Adolesc Psychopharmacol. 12:11-2
Geller B,Warner K, Williams M, Zimerman B. (1998), Prepubertal and young adolescent bipolarity versus ADHD: assessment and validity using the WASH-U-KSADS, CBCL and TRF. J Affect Disord 51:93–100
Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Kane JM. (2003) Lithium treatment of acute mania in adolescents: a large open trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 42:1038-45.
Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Merikangas KR, Walters EE. (2005), Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 62:617-627
Kochman FJ, Hantouche EG, Ferrari P, Lancrenon S, Bayart D, Akiskal HS. (2005) Cyclothymic temperament as a prospective predictor of bipolarity and suicidality in children and adolescents with major depressive disorder. Journal of Affective Disorders ;85:181–189.
Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, Wagner KD, Findling RL, Hellander M. (2005), Treatment guidelines for children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44:213-235
Kramlinger KG, Post R (1996): Ultra-rapid and ultradian cycling in bipolar affective illness. Br J Psychiatry 168:314-323
Lapalme M, Hodgins S, LaRoche C (1997), Children of parents with bipolar disorder: a metaanalysis of risk for mental disorders. Can J Psychiatry 42:623–631
Lázaro L, Castro-Fornieles J, de la Fuente JE, Baeza I, Morer A, Pàmias M. (2007) Differences between prepubertal- versus adolescent- onset bipolar disorder in a Spanish clinical sample. Eur Child Adolesc Psychiatry. 16:510-6
Leibenluft E, Charney DS, Towbin KE, Bhangoo RK, Pine DS. (2003), Deﬁning clinical phenotypes of juvenile mania. Am J Psychiatry 160:430–437
Leibenluft E, Rich BA. (2008) Pediatric bipolar disorder. Annu Rev Clin Psychol. 4:163-87.
Lewinsohn PM, Klein DN, Seeley JR. (1995) Bipolar disorders in a community sample of older adolescents: prevalence, phenomenology, comorbidity, and course J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 34: 454-63.
Maniscalco ER, Hamrin V (2008). Assessment and diagnostic issues in pediatric bipolar disorder.Arch Psychiatr Nurs. 22:344-55.
Marchand WR, Wirth L, Simon C. (2004) Quetiapine adjunctive and monotherapy for pediatric bipolar disorder: a retrospective chart review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 4:405-411.
Masi G, Perugi G, Toni C, Millepiedi S, Mucci M, Bertini N, Akiskal HS. (2004) Obsessive-compulsive bipolar comorbidity: focus on children and adolescents, Journal of affective disorders 78:175-83
McClellan J, Kowatch R, Findling RL (2007). Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with bipolar disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 46: 107–25
McClung CA.(2007) Role for the Clock gene in bipolar disorder. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 72:637-44
Mick E, Spencer T, Wozniak J, Biederman J. (2005) Heterogeneity of irritability in attention- deficit/hyperactivity disorder subjects with and without mood disorders. Biol. Psychiatry 58:576–82
Miklowitz DJ, Chang KD. (2008) Prevention of Bipolar Disorder in At-Risk Children: Theoretical Assumptions and Empirical Foundations Dev Psychopathol. ;20:881-97.
Miklowitz DJ, George EL, Axelson DA, Kim EY, Birmaher B, Schneck C, Beresford C, Craighead WE, Brent DA. (2004), Family-focused treatment for adolescents with bipolar disorder. J Affect Disord 82:113-128
Moreno C, Laje G, Blanco C, Jiang H, Schmidt AB, Olfson M. (2007). National trends in the outpatient diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth Archives of General Psychiatry, 64:1032–1039
NIMH research round table on prepubertal bipolar disorder (2001) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 40:871-878
Olvera RL, Semrud-Clikeman M, Pliska SR, O’Donnell L.(2005), Neuropsychological deﬁcits in adolescents with conduct disorder and comorbid bipolar disorder: a pilot study. Bipolar Disord 6:1–11
Pavuluri MN, Birmaher B, Naylor MW (2005). Pediatric Bipolar Disorder: A Review of the Past 10 Years, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 44:846-71
Pavuluri MN, Schenkel LS, Aryal S, Harral EM, Hill SK, Herbener ES, Sweeney JA. (2006) Neurocognitive function in unmedicated manic and medicated euthymic pediatric bipolar patients Am J Psychiatry. 163:286-93.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB Wisniewski SR, Ostacher M, DelBello MP, Bowden CL, Sachs GS, Nierenberg AA; STEP-BD Investigators. (2004), Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD). Biol Psychiatry 55:875-881
Rich BA, Vinton DT, Roberson-Nay R, Hommer RE, Berghorst LH, McClure EB, Fromm SJ, Pine DS, Leibenluft E. (2006). Limbic hyperactivation during processing of neutral facial expressions in children with bipolar disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:8900–5
Scheffer R, Kowatch R, Carmody T, Rush J. (2005), Randomized placebo-controlled trial of Dexedrine for symptoms of comorbid ADHD in pediatric bipolar disorder. Am J Psychiatry 162:58–64
Scrambler PJ, Kelly D, Lindsay E, Williamson R, Goldberg R, Shprintzen R, Wilson DI, Goodship JA, Cross IE, Burn J. (1992), Velo-cardio-facial syndrome associated with chromosome 22 deletions encompassing the DiGeorge locus. Lancet 339:1138–1139
Szczepankiewicz A, Skibinska M, Hauser J Slopien A, Leszczynska-Rodziewicz A, Kapelski P, Dmitrzak-Weglarz M, Czerski PM, Rybakowski JK. (2006). Associationanalysis of the GSK-3beta T-50C gene polymorphism with schizophrenia and bipolar disorder. Neuropsychobiology 53:51-56.
Tillman R, Geller B (2003), Deﬁnitions of rapid, ultrarapid, and ultradian cycling and of episode duration in pediatric and adult bipolar disorders: a proposal to distinguish episodes fromcycles. J Child Adolesc Psychopharmacol 13:267–271
Verhulst F, vanderEnde J, Ferdinand R, Kasius M. (1997), The prevalence of DSM-III-R diagnoses in a national sample of Dutch adolescents. Arch Gen Psychiatry 54: 329–336
Wagner KD, Kowatch RA, Emslie GJ, Findling RL, Wilens TE, McCague K, D’Souza J, Wamil A, Lehman RB, Berv D, Linden D.(2006) A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. Am J Psychiatry. 163:1179-86.
Wozniak J, Biederman J, Faraone SV Frazier J, Kim J, Millstein R, Gershon J, Thornell A, Cha K, Snyder JB. (1997), Mania in children with pervasive developmental disorder revisited. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 36:1646–1647
Wozniak J, Biederman J, Monuteaux MC, Richards J, Faraone SV. (2002) Parsing the comorbidity between bipolar disorder and anxiety disorders: a familial risk analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol, 12:101-11.
Wozniak J, Monuteaux MC, Richards J, Lail K, Faraone S, Biederman J. (2003), Convergence between structured diagnostic interviews and clinical assessment on the diagnosis of pediatric-onset mania. Biol Psychiatry 53:938–944
Youngstrom E, Findling R,Calabrese J, Gracious BL, Demeter C, Bedoya DD, Price M. (2004), Comparing the diagnostic accuracy of six potential screening instruments for bipolar disorder in youth aged 5 to 17 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 43:847–858
Youngstrom E, Youngstrom JK, Starr M. 2005. Bipolar diagnoses in community mental health: Achenbach Child Behavior Checklist profiles and patterns of comorbidity. Biol. Psychiatry 58: 569–75
Youngstrom EA, Danielson CK, Findling RL, Gracious BL, Calabrese JR.(2002), Factor structure of the Young Mania Rating Scale for use with youths ages 5 to 17 years. J Clin Child Adolesc Psychol 31:567–572